Nowotwory nie składają się jedynie z autonomicznie proliferujących komórek. Na ich wzrost mają również wpływ prawidłowe tkanki organizmu, które wchodzą w skład guza. Komórki odpornościowe, mikrowaskularne, fibroblasty, wyspecjalizowane komórki mezenchymalne i inne stanowią zaplecze funkcjonalne nowotworu. Poprzez interakcję metaboliczną przy udziale hormonów, cytokin i innych cząsteczek sygnałowych zdrowe komórki i tkanki biorą udział w proliferacji nowotworu. Prawidłowe komórki również wpływają na guz za pośrednictwem szlaków sygnałowych. Prowadzone są badania nad właściwościami wspomnianych relacji i ich możliwym wykorzystaniem w celach terapeutycznych. Należy pamiętać, że prawidłowa regulacja homeostatyczna oraz jej aberracje wywierają niebagatelny wpływ na przebieg choroby nowotworowej.
Czynniki wzrostu to relatywnie małe białka wykazujące aktywność promotorów proliferacji komórkowej. Posiadają właściwości regulacyjne w rozwoju zarodkowym, stanowiąc jeden z głównych bodźców dla różnicowania i wzrostu tkanek podczas całej ontogenezy. W odróżnieniu od hormonów, wydzielanych przez wyspecjalizowane organy, czynniki wzrostu są produkowane przez niemal wszystkie znane komórki ludzkiego organizmu. Związanie czynników wzrostu z konkretnymi receptorami błonowymi (a także, w niektórych przypadkach – jądrowymi) inicjuje aktywację licznych, złożonych szlaków przekazywania sygnału prowadzących do transkrypcji genów odpowiadających za procesy proliferacji i różnicowania. Złożoność procesu przekazywania sygnału jest determinowana licznymi szlakami modulującymi przekazywany bodziec, szczególnie duży wpływ przypisywany jest steroidom z grupy hormonów płciowych.
Ze względu na wspomniane właściwości, a także funkcje mediacyjne w szlakach powiązanych z układem immunologicznym i ostrą fazą stanu zapalnego uznaje się je za ważne modulatory wzrostu guza.
Spośród licznych cząsteczek sygnałowych posiadających cechy modulacji wzrostowej tkanek, dobrze poznany mechanizm prezentują insulino-podobne czynniki wzrostu (IGF). Służą one jako endokrynowe, autokrynowe oraz parakrynne stymulatory mitogenezy, przetrwania i transformacji komórkowej. Są więc ważnymi regulatorami cyklu komórkowego. Wspomniane działanie jest możliwe dzięki receptorom insulino-podobnych czynników wzrostu, zwłaszcza receptorowi IGF typu 1 (IGF-1R). Dostępność wolnych IGF, mogących wejść w interakcję z receptorem IGF-1R, jest modulowana przez insulino-podobne białka wiążące czynniki wzrostu (IGFBP) ze szczególnym uwzględnieniem roli IGFBP-3, stanowiącego także składową cykli skutkujących późniejszym hamowaniem wzrostu lub uczestniczących w blokowaniu przejścia komórki na drogę programowanej śmierci. Powinowactwo receptorowe białek transportowych jest inne w zależności, czy posiadają związany IGF. Mimo iż 90% IGF związanych jest z IGFBP-3 inne białka przenośnikowe stanowią ważną maszynerię modulacyjną cyklu komórkowego. Stanowią one również połączenie tej osi sygnałowej z metabolizmem organizmu. Mnogość pełnionych przez nie funkcji sprawia iż stanowią interesujące pole badawcze, także w dziedzinie onkologii. Bardzo wiele wskazuje, że IGFBP5 jest specyficznym inhibitorem angiogenezy stymulowanej przez VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. Poprzez spowolnienie angiogenezy IGFBP5 wpływa hamująco na wzrost guza.
IGF-1 oraz IGF-2 są jedynymi znanymi białkami w rodzinie insulino-podobnych czynników wzrostu. Kodujące je geny wyewoluowały ze wspólnego prekursora poprzez duplikację.
Zdecydowana większość IGF powstaje w hepatocytach jako odpowiedź na stymulację hormonem wzrostu (GH). IGF są syntetyzowane również w kościach w wyniku stymulacji parathormonem. Białka przenośnikowe dla insulino-podobnych czynników wzrostu (IGFBP) również są produkowane w wątrobie. Ze względu na analogię strukturalną z cząsteczką insuliny wolne IGF wywołują efekt hipoglikemiczny. Oddziaływanie z receptorami insuliny nie zachodzi, jeśli czynnik związany jest z białkiem transportowym. Ponad 90% krążących insulino-podobnych czynników wzrostu związanych jest z IGFBP-3. Pozostałe wiązane są przez inne białka transportujące, a jedynie 1% krąży w formie wolnej. Jest to spowodowane krótkim okresem półtrwania wolnego IGF, który wynosi od 10 minut do kilku godzin.
Istnieje korelacja między ilością biodostępnych IGF (czyli związanych z przenośnikiem), a przyrostem tkanek, zwłaszcza tkanki mięśniowej, która to najszybciej reaguje na aktywność fizyczną i niedobory energetyczno-budulcowe organizmu. IGF stymulują syntezę kolagenu i indukują rozwój oligodendrocytów. Liczne prace dowiodły stymulującego działania IGF na komórki nowotworowe hodowane in vitro. Szereg chemioterapeutyków zaburza szlaki IGF celem umożliwienia komórce wstąpienie na drogę programowanej śmierci. Prowadzone są badania nad przydatnością stężenia IGFBP3 jako czynnika rokowniczego w chorobach nowotworowych.
Badania prowadzone w zrandomizowanej populacji osób zdrowych wykazały wzrost stężeń biodostępnych IGF po treningu. Ćwiczenia oparto na programie standardowego przygotowania fizycznego prowadzonego dla żołnierzy USA. Po okresie ośmiu tygodni regularnej aktywności zaobserwowano wyraźne wzrosty stężeń IGFBP-3 i IGFBP-2 w surowicy badanych. Należy jednak zauważyć, że stężenie białek wiążących IGF w krwioobiegu zmniejsza się w stanach niedoboru energii. Niedożywienie, post, oraz stany patologiczne wywierają znaczny wpływ na homeostazę czynników wzrostu. We wspomnianych sytuacjach dominują procesy kataboliczne uwalniające niezbędne do przeżycia substraty z tkanek. Analogia w budowie IGF i insuliny nie jest przypadkowa a wzajemne szlaki regulacyjne są ściśle powiązane.
Testy laboratoryjne określające stężenie IGF-1 w surowicy najczęściej wykrywają białko związane z przenośnikiem – kompleks: IGF1-IGFBP3. Stanowi on ponad 90% biodostępnego IGF-1 w organizmie człowieka i może być w uproszczeniu traktowane jako IGF1-TOTAL.
Przydatność diagnostyczna:
- identyfikacja niedoboru hormonu wzrostu (GH) – w przypadku nieprawidłowych wyników w innych testach hormonalnych, rzadziej: do oceny nadmiernie wydzielanego GH oraz pośredniej oceny funkcji przysadki mózgowej
- IGF-1 jest mało podatny na zmiany okołodobowe: poziom we krwi jest stabilny przez cały dzień, co czyni go użytecznym wskaźnikiem średnich poziomów GH
- IGF-1 zlecamy z innymi testami hormonalnymi przysadki, takimi jak prolaktyna lub FSH i LH, aby pomóc zdiagnozować dysfunkcję przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki)
- testy IGF-1 i test tłumienia GH można wykorzystać do wykrywania i monitorowania leczenia guza przysadki wytwarzającego GH. Przedni guz przysadki zwykle diagnozujemy badaniami obrazowymi, które pomagają zlokalizować guz. Stężenia GH i IGF-1 określamy po usunięciu guza, aby ustalić skuteczność zabiegu. Analogicznie: w innych terapiach monitorowanie wzrostu IGFBP3 daje szybki alarm o wznowie
- poziomy IGF-1 może również dostarczać informacji związanych z niewrażliwością na GH. Przed przeprowadzeniem badania GH, jeśli poziom IGF-1 jest normalny dla wieku i płci, niedobór GH jest wykluczony i ostateczne testy nie są konieczne
- referencyjne stężenie IGF-1 musi być brane pod uwagę w kontekście stanu pacjenta, największą wartość diagnostyczną ma monitorowanie zmiany stężenia IGF-1 w czasie
- badanie IGF-1 w terapii onkologicznej jest stosowane w wielu programach klinicznych służących wdrożeniom nowych farmaceutyków
Katarzyna Schab
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli